磷脂酰絲氨酸（Phosphatidylserine, PS）是一種定位于細(xì)胞膜內(nèi)層的酸性磷脂，其分子結(jié)構(gòu)包含帶負(fù)電的磷酸絲氨酸頭部基團(tuán)和疏水的脂肪酸尾部。在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中，它通過膜定位調(diào)控、蛋白結(jié)合介導(dǎo)、脂質(zhì)微區(qū)錨定等方式，參與鈣離子通道的活性調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖、凋亡、分泌等關(guān)鍵生理過程。以下是其核心分子機(jī)制的解析：

一、磷脂酰絲氨酸的膜分布特性：調(diào)控鈣通道功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

正常生理狀態(tài)下，磷脂酰絲氨酸高度富集于細(xì)胞膜內(nèi)層（胞質(zhì)側(cè)），這種不對稱分布由磷脂翻轉(zhuǎn)酶（如 flippase）維持；當(dāng)細(xì)胞活化或凋亡時，它可通過scramblase轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜外層。

磷脂酰絲氨酸的酸性頭部基團(tuán)（帶負(fù)電）可在細(xì)胞膜內(nèi)層形成局部負(fù)電勢區(qū)域，而大多數(shù)鈣離子通道（如電壓門控鈣通道、受體門控鈣通道）的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域富含堿性氨基酸（如賴氨酸、精氨酸），這靜電相互作用是磷脂酰絲氨酸調(diào)控鈣通道的前提：

負(fù)電勢區(qū)域可改變鈣通道的帶電狀態(tài)，影響通道蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定性；

磷脂酰絲氨酸作為膜脂質(zhì)成分，參與構(gòu)建鈣通道發(fā)揮功能所需的脂質(zhì)微環(huán)境，維持通道蛋白的正確折疊與膜定位。

二、磷脂酰絲氨酸調(diào)控鈣離子通道的核心分子機(jī)制

1. 直接結(jié)合電壓門控鈣通道（VGCCs），調(diào)控通道開關(guān)動力學(xué)

電壓門控鈣通道（如L型、N型、T型鈣通道）是細(xì)胞外  內(nèi)流的主要途徑，磷脂酰絲氨酸對其調(diào)控主要通過直接蛋白-脂質(zhì)相互作用實現(xiàn)：

結(jié)合位點與構(gòu)象調(diào)節(jié)：磷脂酰絲氨酸的磷酸絲氨酸頭部可與鈣通道α₁亞基的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（如C末端、I-II環(huán)）結(jié)合，穩(wěn)定通道的開放構(gòu)象。研究表明，它結(jié)合后可降低通道的激活閾值電壓，使通道更易在較低膜電位下開放，促進(jìn)  內(nèi)流；

影響通道失活特性：磷脂酰絲氨酸可延緩電壓門控鈣通道的失活過程，延長通道開放時間。例如，L型鈣通道在其存在時，失活半衰期延長2~3倍，顯著增加  內(nèi)流量，進(jìn)而觸發(fā)心肌細(xì)胞收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等生理反應(yīng)；

特異性差異：不同類型鈣通道對磷脂酰絲氨酸的敏感性不同 ——N型、P/Q型鈣通道（主要分布于神經(jīng)元突觸前膜）對它的親和力更高，而T型鈣通道的調(diào)控作用較弱，這種差異與通道蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的堿性氨基酸分布有關(guān)。

2. 介導(dǎo)鈣釋放激活鈣通道（CRAC）的活化，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫釋放

鈣釋放激活鈣通道（CRAC，核心亞基為Orai1）的激活依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭，磷脂酰絲氨酸在這一過程中扮演信號錨定與傳導(dǎo)的關(guān)鍵角色：

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的STIM1蛋白發(fā)生構(gòu)象變化并向細(xì)胞膜遷移，與細(xì)胞膜上的Orai1結(jié)合；

磷脂酰絲氨酸可與STIM1的胞質(zhì)側(cè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，增強(qiáng)STIM1-Orai1復(fù)合物的穩(wěn)定性，促進(jìn)CRAC通道開放；

磷脂酰絲氨酸形成的膜負(fù)電勢區(qū)域可降低  跨膜運輸?shù)哪軌荆铀?/span>  內(nèi)流，補(bǔ)充內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫，維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。

若磷脂酰絲氨酸膜分布異常（如過度外翻），會導(dǎo)致STIM1-Orai1結(jié)合效率下降，CRAC通道激活受阻，引發(fā)免疫細(xì)胞活化障礙等病理現(xiàn)象。

3. 調(diào)控受體門控鈣通道（RGCCs），介導(dǎo)胞外信號的鈣響應(yīng)

受體門控鈣通道（如NMDA受體、ATP敏感鈣通道）的活性受胞外配體（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素）調(diào)控，磷脂酰絲氨酸通過間接調(diào)節(jié)受體-通道復(fù)合物參與信號傳導(dǎo)：

NMDA受體調(diào)控：NMDA受體是神經(jīng)元中重要的鈣通透性通道，其活化需要谷氨酸結(jié)合與膜電位去極化雙重刺激。磷脂酰絲氨酸可與受體的輔助亞基（如NR2B）結(jié)合，增強(qiáng)受體與谷氨酸的親和力，同時穩(wěn)定受體的開放構(gòu)象，促進(jìn)  內(nèi)流，參與學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等過程；ATP敏感鈣通道調(diào)控：在平滑肌細(xì)胞中，磷脂酰絲氨酸可通過激活蛋白激酶C（PKC），磷酸化ATP敏感鈣通道的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，使通道開放，介導(dǎo)內(nèi)流引發(fā)平滑肌收縮。

4. 參與鈣通道相關(guān)信號通路的下游調(diào)控

磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可通過影響下游鈣依賴信號分子，放大鈣信號的傳導(dǎo)效應(yīng)：

細(xì)胞內(nèi)濃度升高后，可激活鈣調(diào)蛋白（CaM）、鈣調(diào)素依賴性激酶（CaMK）等分子；

磷脂酰絲氨酸可與CaMK結(jié)合，增強(qiáng)其激酶活性，促進(jìn)下游靶蛋白（如CREB）的磷酸化，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)；

當(dāng)磷脂酰絲氨酸外翻至細(xì)胞膜外層時，可作為“吞噬信號”激活巨噬細(xì)胞的鈣通道，觸發(fā)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，參與細(xì)胞凋亡的清除過程。

三、磷脂酰絲氨酸調(diào)控鈣通道的影響因素

磷脂酰絲氨酸的脂肪酸鏈組成：磷脂酰絲氨酸分子的脂肪酸鏈長度和飽和度會影響其膜流動性與蛋白結(jié)合能力，例如，含多不飽和脂肪酸（如亞油酸）的大豆源磷脂酰絲氨酸膜流動性更高，與鈣通道的結(jié)合效率優(yōu)于高飽和脂肪酸型磷脂酰絲氨酸；

膜脂質(zhì)微區(qū)（脂筏）的作用：脂筏是富含膽固醇和鞘磷脂的膜區(qū)域，磷脂酰絲氨酸可富集于脂筏中，與鈣通道、信號蛋白形成信號復(fù)合物，提高信號傳導(dǎo)的效率與特異性；

細(xì)胞內(nèi)pH值與離子強(qiáng)度：酸性環(huán)境可增強(qiáng)磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可頭部的負(fù)電性，提升其與鈣通道的靜電結(jié)合力；而高濃度陽離子會競爭結(jié)合位點，削弱它對鈣通道的調(diào)控作用；

磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可結(jié)合蛋白的調(diào)控：部分蛋白（如annexin V）可特異性結(jié)合磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可，阻斷其與鈣通道的相互作用，從而抑制鈣信號傳導(dǎo)。

四、生理與病理意義

生理功能：磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可對鈣通道的調(diào)控參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、心肌收縮、免疫細(xì)胞活化、骨骼發(fā)育等關(guān)鍵生理過程，例如，大腦神經(jīng)元中磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可的含量下降會導(dǎo)致鈣通道活性降低，突觸可塑性受損，與認(rèn)知功能減退相關(guān)；

病理關(guān)聯(lián)：磷脂酰絲氨酸不僅直接調(diào)控鈣通道活性，還可膜分布異常或含量變化與多種疾病相關(guān) —— 如心肌缺血時，細(xì)胞膜它外翻增加，導(dǎo)致鈣通道過度激活， 超載引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡；阿爾茨海默病患者腦內(nèi)磷脂酰絲氨酸的水平降低，鈣穩(wěn)態(tài)失衡，加速神經(jīng)元損傷。

磷脂酰絲氨酸通過直接結(jié)合鈣通道蛋白、構(gòu)建功能化脂質(zhì)微環(huán)境、介導(dǎo)信號復(fù)合物形成三種核心方式，調(diào)控鈣離子通道的開放動力學(xué)與活性，進(jìn)而主導(dǎo)細(xì)胞鈣信號的傳導(dǎo)，其調(diào)控作用的特異性與有效性，依賴于自身分子結(jié)構(gòu)、膜分布特性及細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的協(xié)同作用。深入解析這一機(jī)制，可為認(rèn)知障礙、心血管疾病等的靶向處理提供新的思路。

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